基于葡萄糖響應性微針的胰島素透皮給藥系統研究進展

開發一種能夠自我調節劑量的微創胰島素給藥系統，可以說是糖尿病研究領域的圣杯。能夠根據患者的血糖水平釋放不同劑量胰島素的給藥系統，將極大地提高糖尿病患者的生活質量，使患者無需頻繁地進行指尖采血檢測，并且能夠在降低低血糖風險的情況下，幫助患者更好地控制血糖水平。

據麥姆斯咨詢介紹，近期，來自西班牙瓦倫西亞大學（University of Valencia）等機構的研究人員在International Journal of Biological Macromolecules期刊上發表題為“Latest advances in glucose-responsive microneedle-based systems for transdermal insulin delivery”的綜述性文章，總結了基于葡萄糖響應性微針（MN）的胰島素透皮給藥系統的最新進展，并對其給藥機制和臨床轉化過程中面臨的挑戰進行了全面分析。此外，該綜述全面討論了使用不同類型的葡萄糖觸發釋藥系統進行臨床前研究的結果?？傮w而言，從給藥機制和臨床轉化角度進行的分析將為基于葡萄糖響應性微針的胰島素給藥系統這一研究熱點的未來發展方向提供理論依據和指導。

迄今為止，科研人員已開發出兩大類葡萄糖響應性微針系統，即基于葡萄糖氧化酶的微針系統和基于苯硼酸的微針系統。

基于葡萄糖氧化酶的微針系統

葡萄糖氧化酶是基于智能微針的胰島素透皮給藥系統方案中使用最廣泛的葡萄糖傳感材料之一。葡萄糖氧化酶是一種可以將葡萄糖氧化催化成葡萄糖酸和過氧化氫（H?O?）的酶。這一過程中的耗氧量會造成局部缺氧環境，可利用這一特性觸發胰島素給藥，以應對高血糖。葡萄糖氧化過程中產生的H?O?也可以用于觸發胰島素從微針中釋放。最后，葡萄糖酸的形成會導致局部pH值降低，通過在透皮給藥系統中加入pH值敏感材料，也可以利用pH值降低來誘導胰島素釋放。因此，基于葡萄糖氧化酶的智能胰島素透皮給藥系統需要加入刺激響應性材料（對缺氧、H?O?或pH值），以實現葡萄糖響應性胰島素釋放。

葡萄糖氧化酶催化的葡萄糖氧化和葡萄糖響應性胰島素釋放的獨特刺激觸發機制示意圖

基于苯硼酸的微針系統

目前，科研人員已經開發出基于苯硼酸的葡萄糖響應性微針貼片，以作為基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖響應性微針貼片的替代品。苯硼酸是一種合成分子，由于其路易斯酸（Lewis acid）特性，它可以與葡萄糖等具有順式-1,2或順式-1,3二醇結構的化合物可逆地形成酯類物質，因此可以用作葡萄糖傳感器。在水介質中，苯硼酸以不帶電的三面體結構和帶負電荷的四面體硼酸鹽結構平衡存在。盡管這兩種構型都能夠與葡萄糖可逆結合并形成環狀苯硼酸復合物，但帶負電荷的硼酸鹽結構的結合親和力要高得多。

因此，鑒于苯硼酸的pKa較高（8.6），在生理pH值（7.4）下，平衡主要偏向不帶電的形式，從而導致葡萄糖響應性較低。因此，為了提高葡萄糖在生理pH值下的響應性，需要對葡萄糖響應性微針中的苯硼酸進行化學修飾，使其更具酸性，最終降低其pKa。為此，可以在苯硼酸的芳香環中引入吸電子基團（即鹵素、硝基或羧基基團）和能夠形成分子內配位鍵的正交取代基團（即在硼（B）與氮（N）或硼（B）與氧（O）之間）。迄今為止，已開發出的苯硼酸基微針系統的智能胰島素給藥機制包括電荷轉換觸發的溶脹、葡萄糖競爭性置換和交聯解離。

基于苯硼酸的葡萄糖響應性胰島素給藥機制示意圖

總體而言，葡萄糖響應性微針貼片在胰島素替代療法中具有很高的臨床轉化潛力。目前，科研人員已經成功地在嚙齒類動物和豬動物模型中對其進行了臨床前測試。然而，由于物種間的差異，這些系統的葡萄糖響應性仍需要在人體中進行進一步的研究。目前，用于胰島素透皮給藥的葡萄糖響應性微針系統還在不斷開發和改進中，以提高其葡萄糖響應性，并改善其生物相容性?？偠灾?，自我調節胰島素透皮系統的開發將是胰島素替代療法領域的一個前所未有的突破，本文介紹和分析的最新研究進展為推動該領域的發展奠定了基石，并為按需葡萄糖調節胰島素透皮給藥系統的開發開辟了令人興奮的新途徑。