淺談可穿戴無創葡萄糖傳感器的四種類型

糖尿病是以血液中葡萄糖濃度升高為特征的疾病。世界衛生組織指出，糖尿病影響著全世界數十億患者的健康，如果得不到及時治療，會導致患者出現嚴重的并發癥，如腎衰竭、失明、中風等。糖尿病的根治仍為當前醫療的難題，而持續監測病人的葡萄糖濃度是了解糖尿病進展的重要手段。

據麥姆斯咨詢報道，來自杭州電子科技大學的研究人員在《中國生物醫學工程學報》上發表了題為“可穿戴無創葡萄糖傳感器在糖尿病管理中的應用進展”的文章，綜述了近幾年可穿戴無創葡萄糖傳感器的發展及其在糖尿病管理中的應用，并闡述了可穿戴傳感器在糖尿病管理上的優勢以及在研究開發過程中所面臨的挑戰，最后展望了可穿戴無創葡萄糖傳感器的發展前景及其商業化的趨勢和在未來市場中的潛力。

可穿戴無創葡萄糖傳感器的類型

基于采集的生物體液的類型，可穿戴無創葡萄糖傳感器主要可以分為以下四種類型：用于檢測間質液（ISF）、汗液、淚液和唾液的葡萄糖傳感器。

（1）檢測間質液的葡萄糖傳感器

除血液外，無論是在準確性上還是在速度上，間質液是獲取葡萄糖濃度的最佳來源。間質液分布在皮膚細胞的周圍，通過毛細血管內皮的直接擴散為皮膚細胞提供營養。這也使得血液和間質液中葡萄糖濃度存在著可靠的相關關系。通過反向離子電滲法（RI）提取間質液中葡萄糖的方法研究較為廣泛，但目前的挑戰是其復雜的結構和不穩定性。

Yao等展示了一種簡單的雙電極無創血糖傳感器，該傳感器分別以石墨烯/碳納米管/葡萄糖氧化酶復合織物和石墨烯/碳納米管/銀/氯化銀復合織物作為工作電極和對電極。通過反向離子電滲法提取間質液，首先在兩電極之間加載一定的電流，然后通過安培法檢測間質液中的葡萄糖濃度。該傳感器的可行性在豬皮膚、裸鼠和人體上得到了驗證，計算得到的血糖濃度與商業化血糖儀高度一致。

圖1 基于反向離子電滲法（RI）的雙電極柔性可穿戴無創葡萄糖傳感器

（2）檢測汗液的葡萄糖傳感器

汗液是化學傳感應用中最易獲得的生物體液。汗液中含有大量代謝產物、電解質、微量元素和少量大分子。因此，汗液分析能夠用于人體生理健康的無創監測，并實現疾病的診斷和有效管理。糖尿病患者體內的葡萄糖濃度比正常人高，出汗時糖尿病患者會比健康人有更多的葡萄糖隨著汗液排出，因此可以通過分析汗液來監測患者體內的葡萄糖濃度。然而，汗液葡萄糖的精確測量面臨很大的挑戰，如溫度和pH值變化、受到其他生物標記物或舊汗液的污染、采樣體積小和不可控的蒸發速率等。另外，汗液中葡萄糖濃度較低（0.02 mM ~ 0.6 mM），需要更高靈敏度的傳感器。

在提高葡萄糖檢測靈敏度方面，Yu等利用金納米針結構作為信號放大策略，采用電化學沉積法將納米金針沉積在工作電極表面制造了一種實時監測汗液中葡萄糖和乳酸濃度的傳感器。酶的固定通過交聯劑聚乙二醇聚縮水甘油醚在電極表面進行，能夠比戊二醛更有效地保持酶的活性。此外，在電極上的沉積增加了比表面積，可以固定更多酶，從而提高了檢測靈敏度。

針對汗液積累導致傳感器性能降低的問題，Cao等提出了一種三維紙基微流控電化學集成裝置（3D-PMED）來實時監測汗液代謝物。該傳感器通過將聚鄰苯二甲酸乙二醇酯（PET）基底上的絲網印刷葡萄糖傳感器與制造的3D-PMED集成得到。用紅墨水模擬了3D-PMED中的汗流過程，證明其收集、分析和蒸發汗液的能力。通過人體實驗，驗證了三維汗液監測裝置的實用性。

圖2 三維紙基微流控電化學集成裝置（3D-PMED）示意圖

（3）檢測淚液的葡萄糖傳感器

淚液中的生物標記分子可以直接從血液中擴散并顯示出密切的淚液-血液葡萄糖濃度的相關性。這些特性使淚液成為醫療保健監測應用中的一種很有效的生物體液。研究表明，正常人和糖尿病患者眼淚中葡萄糖濃度與體內血糖濃度具有相關性，糖尿病患者眼淚中的葡萄糖平均濃度為0.92 mM，遠大于正常受試者眼淚中的葡萄糖平均濃度0.2 mM。此外，淚液對血液葡萄糖濃度的響應同汗液一樣，存在著滯后，March等研究發現，正常人在服用葡萄糖后，淚液中的葡萄糖濃度的變化比血液中的延后大約5 min。

Sempionatto等報道了一種可穿戴的淚液生物電子平臺，將微流控電化學檢測器集成到眼鏡鼻梁墊中。該淚液傳感平臺放置在眼區之外，將無線電子電路集成到眼鏡框架中，是一種完全便攜、使用方便的傳感設備。該裝置不僅可以通過淚液監測血液中酒精濃度，還可以監測葡萄糖和維生素的濃度。

圖3 用于淚液中酒精、葡萄糖和維生素濃度監測的可穿戴淚液生物電子平臺

Keum等開發了一種智能隱形眼鏡，該眼鏡可以同時用于葡萄糖濃度監測和糖尿病視網膜病變的治療。該隱形眼鏡構建在具有生物相容性的高分子聚合物上，由超薄、柔性的電路以及微控制芯片所組成。該系統主要完成實時葡萄糖濃度監測、按需控制藥物傳遞、無線電源管理以及數據通信等功能。在糖尿病兔子模型中，通過淚液測得的葡萄糖濃度得到了傳統的血糖測試方法的驗證。

圖4 用于糖尿病診斷和治療的智能隱形眼鏡示意圖

（4）檢測唾液的葡萄糖傳感器

近年來，人們對唾液作為診斷液體的研究進展迅速。唾液中的許多生物標記物通過細胞外或細胞旁途徑直接從血液中流出，反映人體的生理狀態，也為葡萄糖分析提供了一種無創方法。由于唾液收集較容易，它已被廣泛用于診斷生物傳感器或便攜式診斷平臺的檢測。此外，唾液診斷，特別是通過唾液代謝組學研究唾液中大量低分子量內源性代謝物，已成為包括糖尿病在內的許多疾病檢測的重要工具。

Carmona等開發了一個基于奶嘴的可穿戴平臺，用于新生兒唾液中的葡萄糖監測。當嬰兒吮吸奶嘴時，嘴的運動使唾液有效地泵出，并促進唾液單向地流向外部電化學腔。該設備經評估已用于I型糖尿病成年患者的葡萄糖糖檢測，并被證明與其血糖水平有良好的相關性。設備的檢測極限為0.04 mM，靈敏度為（0.69 ± 0.04）nA/mM/cm2。

圖5 用于新生兒唾液中葡萄糖濃度監測的奶嘴式可穿戴傳感平臺

總結與展望

對于我國當前嚴峻的糖尿病現狀，傳統的監測、治療和護理方法已經不能滿足要求，需要新的醫療方法和途徑來完善糖尿病管理體系，以提高糖尿病治療的效率。近幾年來，柔性電子技術發展迅速，通過結合傳感器技術，集成可穿戴柔性電子設備在醫療領域已經逐漸從實驗室研究走向臨床應用。隨著葡萄糖傳感器的精度越來越高，選擇性越來越強，無創監測人體血糖趨勢將成為必然。這種極具未來前景的傳感器，在如今的發展中除確保必要的精度和選擇性外，還面臨著諸多挑戰。

（1）安全性

可穿戴葡萄糖傳感器已應用于醫療領域，因此傳感器的安全性是重中之重。安全性包括了電氣安全、材料安全、結構安全、是否具有生物副作用以及隱私安全等方面問題。前四者可以保障使用者在佩戴傳感器檢測血糖的過程中，不會受到傳感器的傷害，同時還能保證傳感器的穩定性和提高數據的可靠性。由于這類傳感器檢測的數據涉及敏感的個人隱私信息，需嚴加防護其安全，避免給使用者帶來威脅。

（2）供能問題

供能是另一類挑戰。傳感器的功耗主要來自3個方面：1）為檢測生物標記的傳感器供電；2）數據處理；3）無線通信。找到合適的能量來源十分重要，電池過大會影響傳感器穿戴的舒適性和便捷性，電池太小也會導致傳感器續航能力差，因此兼顧傳感器穿戴時的舒適度和續航能力是一大挑戰。

（3）數據可靠性

由于傳感器檢測的數據將運用在患者后續的治療上，不可靠的數據只會惡化患者的病情。相比較于傳統有創檢測血糖的方式，測量組織液、汗液、淚液和唾液這些體液中的葡萄糖濃度，極易受到外界因素干擾，且葡萄糖在體液中的含量也會與血液中血糖的含量存在相關性的差異，這就需要傳感器擁有更好的選擇性和更高的靈敏度，以及采取更好的避免干擾的措施。如何提高傳感器的選擇性和靈敏度則是解決該挑戰的關鍵。

因此，可穿戴無創葡萄糖傳感器在糖尿病管理上的應用尚需突破時間、空間和地域等因素的限制，找到滿足個性化護理服務需求的契機。作為有很好發展前景的檢測技術，我國也需要加強研發力度，進一步推動該傳感器的發展，使之能夠成為更有效服務糖尿病管理的利器。

編輯：黃飛