DeepMind最新推出新一代蛋白質結構預測工具，已用于藥物設計

最新的AlphaFold模型不再局限于蛋白質折疊，還能夠在配體、蛋白質、核酸以及翻譯后修飾等方面生成高度精確的結構預測。DeepMind 其衍生公司 已將該系統用于藥物設計。

大約五年前，谷歌最多產的以AI為中心的研究實驗室之一，DeepMind，推出了 AlphaFold。這是一種可以準確預測人體內許多蛋白質結構的人工智能系統。

從那時起，DeepMind 對系統進行了改進，于 2020 年發布了更新且功能更強大的 AlphaFold 版本--AlphaFold 2。

實驗室的工作仍在繼續。

10月31日，DeepMind表示，最新版本 AlphaFold 已經出爐，不少人將其取名為“ AlphaFold 3”。

據悉，最新的 AlphaFold 系統由DeepMind及其衍生公司 Isomorphic Labs （專注于利用 AI 做藥物發現）共同開發，不再局限于蛋白質折疊，還能夠在配體、蛋白質、核酸以及翻譯后修飾等方面生成高度精確的結構預測。且 Isomorphic Labs 公司已經將該系統用于藥物發現工作。

不過最新版本的“ AlphaFold 3 ”還處于預覽階段，后續開發工作還在進行。

AlphaFold新版本有哪些升級？

第一大升級：預測蛋白質數據庫（PDB）中大多數分子類型的結構，達原子精度。

根據DeepMind的說法，AlphaFold可以預測蛋白質數據庫（一個廣泛使用的科學數據庫）中幾乎所有分子的結構。DeepMind聲稱，該模型通常以“原子精度”生成這些預測。

AlphaFold 新版本不僅可以估計蛋白質的形狀，還可以估計其他生物分子的形狀。包括：小分子（配體）、蛋白質、核酸（DNA和RNA）、具有翻譯后修飾（PTM）的分子。

第二大升級：預測相關配體的結構。

所謂配體，是指其他不同分子與蛋白質結合，并導致蛋白質功能方式發生變化。配體在細胞信號傳導中起著重要作用，細胞信號傳導是細胞相互影響行為的關鍵生物過程。

一種情況是，當配體附著或結合到蛋白質上時，組合結構稱為“蛋白質-配體復合物”。研究人員歷來使用一種稱為“對接”的方法評估這種復合物的形狀。但這一方法的局限性是，只有當有大量關于蛋白質-配體復合物的蛋白質成分的數據可用時，才能使用這種方法。

根據 DeepMind 的說法，新版本的 AlphaFold 新版本可以比“對接”方法更準確地預測蛋白質-配體復合物的形狀。與這些方法相比，AlphaFold 新版本需要的數據要少得多。

DeepMind最新模型為蛋白質-配體結構預測設定了新的標準，在預測蛋白質-配體相互作用方面，新AlphaFold的性能比傳統方法高出約20%，并且還可以預測尚未進行結構表征的全新蛋白質。

因此，AlphaFold 新版本可能會使科學家更容易研究新發現的蛋白質-配體復合物，而這些復合物的信息很少，而且可以幫助科學家識別和設計潛在的藥物新分子。

Isomorphic Labs 最新公布了3個案例實驗：抗癌分子的結合（PORCN）、關鍵癌癥靶標的共價配體結合（KRAS），脂質激酶變構抑制劑（PI5P4Kγ）的結構預測。結果顯示，該模型預測的結構與案例實驗中測定的結構非常接近。

這一舉動引起相關學者和藥企的關注。有人在國內外社交平臺表示：“設計新的分子比開發工具更重要，開發類似工具的人可能要改行，畢竟設計新的高價值的分子才可能是更好的生財之道?！?/p>

不過，也有人希望新版本能力再做進一步提升：很多時候，最新的 Alphafold 的相對準確率（RMSD誤差<2A)也只有50-60%，這對于藥物設計來說往往會有很多問題。

更進一步說，蛋白質和小分子復合物的結構預測，應該是結合了AI和CADD兩種方法，即分別基于數據庫和物理原理，

第三大升級：預測核酸、以及翻譯后修飾結構。

核酸是關鍵遺傳信息的攜帶者，并破譯翻譯后修飾--即蛋白質誕生后發生的化學變化。

例如，在 CasLambda 與 crRNA 以及 DNA 結合的結構中，CasLambda 共享 CRISPR-Cas9 系統的基因編輯能力，通常被稱為“基因剪刀”，研究人員可以利用它來改變動植物和微生物的DNA，而 CasLambda 的較小尺寸可能使其在基因編輯中更加有效。

據一位從事藥物設計的公司創始人評價：做核酸藥物的人有福了，至少有個結果。不過結果是否準確，還需找個有經驗的CADD（計算機輔助藥物設計）研究員來評估。

此外，也有人指出，“我更關心 Alphafold 3 是否可以用于預測病毒的蛋白質結構。AFDB（數據庫）中有很多預測結構，幾乎涵蓋了所有物種，但沒有病毒。而且新版本對RNA結構預測還不太好?！?/p>

總體而言，至于 AlphaFold 3 具體性能表現，DeepMind 和 Isomorphic Labs 研究人員透露：

?考慮到比較系統使用已知的蛋白質結構作為基礎，AlphaFold 3 在配體對接的準確性方面，優于開源分子建模模擬軟件 AutoDock Vina 等傳統系統；

?與AlphaFold 2.3相比，AlphaFold 3 在預測蛋白質-蛋白質結構方面，抗體結合結構顯著增強；

?此在蛋白質-核酸相互作用方面，AlphaFold 3 優于其他競爭方法，如RoseTTA2FoldNA等；

?在 RNA 結構預測方面，AlphaFold 3 優于自動化技術，但略低于頂級CASP 15 參賽者，后者涉及專家手動干預。

但饒有意味的是，針對最新版本，DeepMind的博客文章并沒有介紹方法，也沒有對比薛定諤的方法。這可能是競爭關系的原因。

無論如何，從表面上看，AlphaFold 3 的功能有了大幅度的提升，如果真如DeepMind所說，那么新版模型擴展的功能和性能提升可以加速生物醫學突破，為疾病通路、基因組學、生物可再生材料、植物免疫、潛在治療靶點、藥物設計機制提供各種全新的可能性。

“AlphaFold3 ”能否繼續開源？

盡管 AlphaFold 最新版本推出不到兩天，但已經有不少人已經開始期盼望繼續開源，“因為學術界對蛋白質的研究已經空前高漲?！?/p>

一個典型例子是：

盡管 OpenAI 的 ChatGPT 在 2022 年底亮相時就席卷全球，但 2022 年被引用次數最多的論文并非關于生成人工智能（AIGC），甚至不是來自大型科技公司，而是歐洲分子生物學實驗室（EMBL-EBI）和 DeepMind 出版的“AlphaFold 蛋白質結構數據庫”，被引次數為 1331 次。

更有趣的是，引用量第二同樣屬于“蛋白質折疊模型”--ColabFold。該系統由馬克斯·普朗克多學科科學研究所（MPG）打造，引用次數為 1138 次。

從一定程度上說，盡管企業界將2022年描述為“生成人工智能年”，但學術界則認為：2022年絕對是“蛋白質折疊預測年”。

“目前 Alphafold 擁有3項以上的專利，這不該是理所當然的，也不該是常態。不過AF歷代版本確實是目前生物領域最先進的工具，沒有之一?！?/p>

更有人指出，“閉源不是最好的解決方案，為什么大多數國家都傾向于使用AlphaFold ？我有點懷疑大多數國家是否有人才和預算，來制造像AlphaFold 和蛋白質數據庫這樣的東西?！?/p>

據悉，DeepMind在 AlphaFold 3發布當天披露，已累計超過140萬用戶（來自190多個國家）訪問了AlphaFold蛋白質結構數據庫。

不過未來“AlphaFold 3”能否真正推動藥物開發，還有待時間去驗證。