高集成度、微型無線生物電子設備助力實現健康監測

隨著醫療技術的發展，健康和疾病狀況的管理最終將由高集成度、微型無線生物電子設備來實現，這些設備旨在持續監測多種生物標志物。

持續監測人體健康狀況的設備需要具備哪些特性和功能？以如今的智能手表和其它可穿戴健身追蹤設備為例，似乎具備三個基本特征：無需電線的可穿戴性、無需其它配件的多功能性、無需笨重設備的可靠性。健康監測設備及其與身體的接口最好是無線的，以便使用起來更舒適。此外，最好在一個設備或接口內提供豐富的健康數據，以實現多種生理信號的監測。同時，測量結果應該準確可靠，且設備占用空間盡量小。

這些功能和工藝方面的限制可以利用電子設備的小型化、功率效率，以及材料、器件設計和制造策略的進步來更好地平衡。當然，每種預期的健康應用（例如監測健康狀況、檢測疾病發作，或者跟蹤已知疾病的進展或治療的有效性），特別是所監測的生物標志物的身體來源和類型，將決定所使用的設備和技術的特定功能和局限性。每種類型的傳感技術、材料和制造方法都有其自身的局限性。例如，決定在何處測量生物標志物的濃度（如血液、間質液或汗液）需要考慮準確性（特別是靈敏度）、可靠性和設備侵入性。此外，監測來自遠端身體部位（如心臟和外周血管）的生物標志物可能需要多個獨立的傳感器，這給設備集成和數據管理帶來一定的挑戰。

據麥姆斯咨詢報道，近期，Nature Biomedical Engineering期刊刊登了一篇題為“Ever easier health monitoring”的評論文章，重點介紹了可穿戴、可攝入和可植入生物電子設備在持續監測健康狀況、疾病進展或治療效果方面的七項研究進展。目前，這些研究成果都處于技術發展的相對早期階段，研究人員們對這些技術的預期用途提供了概念驗證證據，涉及對最先進材料、傳感器和方法的合理設計、使用、調整或優化，從而最大限度地平衡各種預期應用的特定需求和局限性。

患有心血管疾病的人將受益于可實時監測血管血流動力學的小型且不受束縛設備的發展。目前，用于監測患者心血管系統的設備涉及導管和和外部電子設備的有線連接，因此通常不適用于門診環境。迄今為止，用于測量血液動力學的無線設備只能追蹤血壓或血流量。John A. Rogers等研究人員展示了一種微型集成式、可植入式無線傳感器，可以連續并同時追蹤血壓、流速和溫度，并以無線方式傳輸數據和充電。該傳感器旨在用于有心力衰竭或中風風險的患者，可以通過微創經導管手術植入，也可以安裝在手術夾、血管內支架、心臟瓣膜假體和其他標準臨床設備上。該設備在監測血流和血壓方面的表現與臨床設備效果相當，研究人員通過豬（將設備植入肺動脈）和羊（將設備安裝在主動脈支架上）的實驗進行了驗證。由于植入物與血液接觸，因此該設備必須滿足長期生物相容性和使用可靠性的要求。

圖1 John A. Rogers等研究人員提出的集成式無線傳感器

心力衰竭風險極高的患者需要通過導管設備進行心輸出量和血管阻力的侵入性監測。當風險較低時，醫護人員通常會指導患者在家中頻繁測量血壓并報告相關癥狀（如頭暈或疲勞）。在另一篇由John A. Rogers、Daniel Franklin等研究人員撰寫的文章中，報道了一種非侵入式可穿戴技術，可用于連續測量與心血管健康相關的多種生物標志物。這項技術包括放置在身體不同部位的傳感器（靠近心臟的胸部；靠近外周動脈，如手腕或手指），并通過與胸部心電圖、地震心動描記法和外周多光譜光容積描記儀同步的傳感器記錄與血管阻力、心輸出量和血壓調節相關的指標。研究人員表示，該無線同步可穿戴設備可用于對健康個體、高血壓患者和心臟手術恢復期患者的多種刺激（如暴露于高溫或低溫、體育鍛煉或屏氣，以及術后低血壓期間的血管加壓藥物管理）引起的血液動力學狀態進行分類。

圖2 John A. Rogers等研究人員提出的無線同步可穿戴設備

心血管疾病和許多其它疾病會導致血液中炎癥生物標志物的水平提高。然而，在足夠的靈敏度下對其定量分析需要抽血和復雜的分析程序。相反，對炎癥生物標志物的實時監測（最好是在汗液中）可通過非侵入式實現，以用于對疾病進展的追蹤。然而，要可靠地測量汗液中的蛋白質水平需要解決汗液中復雜的成分以及個體差異所帶來的挑戰。Wei Gao等研究人員展示了一種可穿戴式無線皮膚貼片，可用于實時檢測汗液中的炎癥生物標志物C反應蛋白，以及離子強度、pH值和溫度。該設備結合了自主汗液誘導（通過離子電泳）、汗液取樣、試劑路徑和替換（通過微流體）以及原位免疫傳感（通過石墨烯電極與C反應蛋白抗體功能化的電化學傳感）等技術。研究人員證實，血液和汗液中炎癥生物標志物的水平是高度相關的，該設備在患有慢性阻塞性肺疾病或心力衰竭患者的汗液中檢測到了高水平的炎癥生物標志物。然而，該設備還需要針對可用性進行優化，以使其更易于長期佩戴，并允許試劑盒易于更換。

圖3 Wei Gao等研究人員提出的可穿戴無線皮膚貼片

可以在汗液中測量的生物標志物也有助于監測大腦狀態。例如，在記錄腦電圖的同時測量乳酸水平可以幫助區分癲癇發作和非癲癇混淆癥。此外，代謝生物標志物也與腦功能有關。Gert Cauwenberghs、Joseph Wang、Sheng Xu、Patrick Mercier等研究人員報道了一種安裝在耳塞上的可穿戴式傳感器，可用于同時感知耳道內的代謝和電生理信號。研究人員證實，該設備可用于檢測汗液中的乳酸水平，并通過腦電圖、眼電圖和皮膚電活動來監測大腦狀態，該設備性能已在劇烈運動的志愿者中進行了驗證。

圖4 Gert Cauwenberghs等研究人員提出的安裝在耳塞上的可穿戴傳感器

組織的機械行為也可以被認為是疾病的生物標志物的來源。例如，病變組織的楊氏模量可以反映潛在的病理生理狀況。組織模量可以通過磁共振成像、超聲或光學相干成像的彈性成像來測量，但這些設備通常體積龐大，便攜式設備通常無法在足夠的空間分辨率下進行頻繁測量?；诮M織抽吸、壓痕或壓縮的技術也可以探測組織，但只能探測其表層。為了實現頻繁和連續的測量，Sheng Xu等研究人員提出了一種符合人體組織的超聲波電極陣列，能夠允許以低于1 mm的空間分辨率對皮膚深處的組織進行連續、非侵入性的彈性測量。研究人員通過在志愿者肌肉延遲疼痛發作之前繪制和監測微結構損傷，以及在物理治療期間監測肌肉損傷的恢復，驗證了該陣列的實用性。該設備原型需要數據線和電力傳輸以及基于桌面的控制系統，不過，基于低功耗集成電路和鋰聚合物電池技術可以使該設備便攜甚至可穿戴。

圖5 Sheng Xu等研究人員提出的超聲波電極陣列

治療神經系統腫瘤通常需要手術切除和術中神經生理監測，以保持神經結構和功能的完整性。然而，在顯微手術過程中很難保持穩定可靠的近場電位記錄（遠場電位較弱，需要長時間采集）。Wang Jia、Zhenan Bao、Deling Li等研究人員利用柔軟和可拉伸的導電聚合物制造神經包裹電極，可滿足在顯微手術中連續記錄近場動作電位，無需解剖標志即可精確定位目標神經。研究人員通過監測腫瘤切除顯微手術后大鼠和家兔的術后行為以及神經生理功能驗證了該設備的性能。

圖6 Wang Jia等研究人員提出的柔軟且可拉伸的導電聚合物電極

對于胃腸道腫瘤，放射治療有時在手術切除腫瘤之前或之后用作輔助治療。監測胃腸道X射線輻射劑量可以提高放射治療的精度，但放置在皮膚附近的臨床劑量計的準確性會受到組織光子衰減和組織異質性的影響。Xiaogang Liu、Bin Zhou、Zonghai Sheng等研究人員設計了一種可吞咽的X射線劑量計，該劑量計含有可持續發光的鑭系摻雜納米閃爍體，可用于無線監測胃腸道內絕對吸收輻射劑量（通過測量放射發光、余輝強度和溫度）。不過，該設備有一定局限性，正如Louis Archambault在另一篇文章中所指出的，“雖然可吞咽的膠囊很方便，但其代價是無法精確控制探測器的位置”。

圖7 Xiaogang Liu等研究人員提出的可吞咽X射線劑量計

為了使上述這些設備原型實現有價值的臨床應用前景，還需要對其功能和安全性進行更有力的驗證，以更好地滿足預期功能和用戶需求。很多設計還需要進一步優化，例如，更適配特定身體區域、最小化整體設備占用空間、低功耗數據采集和數據傳輸，以及長期可靠性。這樣做的好處顯而易見，特別是在無線和非侵入性的情況下，可以實現對多種生物標志物的持續監測，尤其是能夠更輕松地監測健康、疾病和治療結果，并更早地發現疾病發作。

審核編輯：劉清