用于按需汗液分析的皮膚界面比色微流控器件

相關研究發現，汗液中的大量生物標志物的濃度與血液中相對應的循環分析物的濃度相關。因此，持續監測這些汗液生物標志物的濃度變化為許多疾病的早期診斷提供了機會，例如，通過對氯化物、葡萄糖、尿酸和酪氨酸的濃度監測，可以實現囊性纖維化、糖尿病和痛風的早期診斷。此外，對汗液流失的追蹤將為運動員、軍事人員和臨床護理醫生提供個性化和時效性的反饋，以提醒相關人員及時飲水，從而防止脫水或中暑癥狀的發生。

在特定的時間點實現身體不同部位汗液樣本的收集、捕獲以及隨后的分析是至關重要的，這一需求促進了電化學和比色汗液傳感器的發展。與電化學傳感器不同，比色汗液傳感器由于無需用于數據分析和傳輸的電子器件，因此具有更加良好的兼容性，成本更低，并且易于使用。比色傳感器通常與微流控器件集成，以實現在單個平臺上檢測多種分析物。此外，通過將微流控通道與一系列獨立的儲液室相連，可以實現汗液的時間序列采樣和分析，同時最大限度地減少汗液交叉污染或蒸發的問題。因此，合理的微流控器件設計使得利用比色法可靠地監測汗液中生物標志物的濃度變化成為可能。

據麥姆斯咨詢報道，近期，湘潭大學劉逸為老師、王秀鋒教授以及美國賓夕法尼亞州立大學（The Pennsylvania State University）程寰宇教授在npj flexible electronics期刊上共同發表了題為“Skin-interfaced colorimetric microfluidic devices for on-demand sweat analysis”的綜述性論文，總結了用于生物流體管理和計時采樣的微流控閥，以及用于微流控自反饋的主動觸發器的最新進展。此外，在列舉了目前比色微流控汗液器件在時間分辨率和可靠性方面的局限性之后，作者們進一步指出了其未來發展的一些潛在可行策略。

圖1 具有比色檢測功能和微流控網絡的皮膚界面比色微流控器件示意圖，用于汗液分析和先進的汗液控制與反饋

比色微流控汗液器件的計時采樣行為

在電化學汗液傳感器中，電路模塊通常首先用于對微流控閥系統進行電子編程，以實現主動生物流體管理，并且基于收集的生物流體產生可以無線傳輸的電信號，以及可以在智能手機或電致變色顯示器上顯示的可視讀數。

而比色汗液傳感器沒有電子元件，只能依靠滲透作用產生的自然汗液壓力驅動汗液通過柔性微流控結構進行汗液采樣。因此，設計微流控中的閥結構來主動管理微流控網絡中的生物流體流動以進行計時采樣和分析是至關重要的。常用的設計包括毛細管爆破閥、疏水閥和聚合物閥。每種類型的閥都有各自的優點和局限性，在計時采樣和比色讀出的應用中展現了獨特的作用。因此，也可以將不同類型的閥組合起來，以實現無創和原位汗液監測的協同效應，例如，被動聚合物閥可以將汗液輸送到所需的儲液室進行分析，并在觸發后阻塞通道以防止汗液回流，但仍然需要與其它類型的閥（毛細管爆破閥或疏水閥）相結合以進行計時采樣。

圖2 基于被動閥結構的皮膚界面微流控器件，用于計時汗液采樣

無電子汗液控制或反饋技術

比色微流控器件面臨的主要挑戰包括：（1）汗液的流動和混合不受控制；（2）可溶性化學試劑可能會從反應室回流到皮膚；（3）由于出汗速率的變化而導致精確分析時間的不確定性；（4）難以進行多步比色分析；（5）不可逆比色反應阻礙連續分析的實現；（6）缺乏及時的自反饋過程。解決上述挑戰的一個潛在解決方案是將汗液分析系統與電子可編程微流控閥相結合，該微流控閥使用可單獨尋址的微加熱器來控制熱響應水凝膠阻塞的微通道中的汗液流量。閥的主動控制可以實現在用戶定義的時間進行汗液分析，從而不受汗液流速和其它外部干擾的影響。

圖3 比色微流控器件中的無電子汗液控制和反饋技術

總體而言，盡管比色汗液傳感器的研究已經取得了重大進展，但仍然有許多挑戰需要解決以使其實現更高水平的舒適性、機械形變狀態下穩定功能的保持，以及滿足各種應用的低成本器件的可靠制造。首先，為了減少不適和醫源性傷害，可穿戴器件（特別是用于嬰兒等皮膚嬌嫩人群的情況下）需要進行柔性和可形變設計。然而，器件在運行過程中的形變或其它非特異性外部因素會影響微流控器件中的汗液流動行為，甚至意外觸發反饋組件。雖然可以通過具有相對剛性的微通道和柔性襯底的集成化微流控器件來緩解這一問題，但是該類型的微流控器件制造工藝昂貴且耗時（例如光刻和深反應離子刻蝕工藝，其封裝時間超過16小時），并且其材料和模量與皮膚具有較大的不匹配性。相比之下，數字光處理（DLP）技術可以快速制造（< 1小時）具有微米尺度特征尺寸（< 100 μm）的3D打印通道，并增強器件的光學透明度。

同時，數字光處理技術的灰度值范圍可以實現使用不同強度的光來制造具有高達三個數量級機械梯度的梯度功能材料，從而減輕了模量突變的問題。其次，使用皮膚界面可穿戴器件進行準確的汗液分析需要減少皮膚分泌的污染物（例如皮脂、皮膚碎片和灰塵）。例如，有研究人員設計了一種紙基三明治結構pH傳感器，使用普通的控油片即可以過濾混合在汗液中的皮脂。最后，大多數比色汗液傳感器也存在一次性使用試劑和非連續檢測的問題。在可逆比色試劑出現之前，使用可替換的比色器件是一種替代方法。

圖4 可穿戴比色汗液監測系統的未來機遇與挑戰

審核編輯：劉清