基于GaN光學芯片的生物顯微傳感系統

細胞功能與結構解析一直是生命科學研究的關鍵，而其中活細胞無標記檢測技術開發一直是生物分析科學發展的核心熱點。相比于傳統的以熒光分子、核素等標記分子為基礎的有源標記檢測技術，無標記檢測技術可以最大程度地減少對靶分子、細胞或者組織的功能和結構產生影響，從而揭示檢測樣本本征狀態下的信息。

目前主流商業化的無標記活細胞監測技術以電阻抗測量為基礎的微電子傳感技術為代表，該技術利用活細胞與檢測板孔中微電極相互作用，產生電阻抗的改變來定量活細胞狀態。然而，這種微電場可能會給一些電信號敏感的樣品（如神經細胞，心肌細胞）帶來潛在的環境干擾。近些年以倏逝波為基礎的生物友好、無標記光學傳感技術——表面等離子諧振（SPR）、共振波導光柵（RWG）等引起了人們極大的興趣，并被廣泛應用于生物分子相互作用和活細胞活動檢測。然而，這種高精密的光學測量手段對設備搭建、場地尺寸及測試環境要求很高，極大地限制了它在多場景、復雜環境下的推廣應用。

據麥姆斯咨詢報道，香港大學電機與電子工程系褚智勤教授與南方科技大學深港微電子系李攜曦教授、香港大學機械工程系林原教授針對上述問題合作開發了一種基于GaN光學芯片的高度集成、微型化、低成本光學顯微傳感系統，它能夠實時定量芯片表面細胞活動引起的折射率變化并對細胞形貌進行在線成像，實現了在空間狹小的高濕度細胞培養箱內無標記細胞活動的監測與分析。相關結果現以論文形式發表在《Advanced Science》上。

該系統核心是基于單片設計的“發光二極管-光電探測器（LED-PD）”光電集成器件。在設計上，創新性地采用了垂直堆疊的分布式布拉格反射鏡（DBR），能夠有效提高芯片的發光收集效率，并通過芯片具有的片上光電探測能力，實時讀取芯片表面集群細胞活動引起的折射率變化。此外，通過集成一個微型微分干涉顯微鏡，實現對細胞形貌和運動的在線追蹤。最終，系統結合對細胞的實時折射率和細胞形態的分析，能夠定量識別分析細胞的沉降、黏附、伸展、收縮等行為，并可應用于藥物活性分析篩選和免疫細胞分化進程的實時定量追蹤。

基于GaN光學芯片的生物顯微傳感系統工作原理

與主流的復雜光學活細胞生物傳感技術（如 SPR 和 RWG）相比，基于GaN光學芯片的生物顯微傳感系統，極大地降低了生物傳感器的設計、制造和實際使用中的技術門檻。具體來說，采用單片策略將InGaN/GaN光電發射器和光電探測器集成在同一芯片上，從而避免了使用昂貴的光譜分析儀和其他光學設備。此外，由于其具有微型尺寸，且對傳感裝置的要求較低，該芯片可以很容易地與其他器件集成，并應用于一些特殊環境，如與顯微鏡集成、可穿戴設備中的快速檢測或在高濕度的狹小空間（如細胞培養箱）內工作。

但是此系統也存在一定的缺陷，使其離實際應用和量產還存在一定的距離。首先，其加載樣本的數量有限。由于處在開發的初期，芯片在設計上只有一個傳感單元，每次只能在線進行一次測試和觀察。目前，褚智勤教授團隊正在開發一種傳感器陣列，該陣列允許所需數量或尺寸的傳感模塊組裝在一個芯片上，從而使系統能夠在不久的將來具備高通量單細胞分析的功能。另一個缺陷是成像系統的質量，這可以通過更靈敏的相機傳感器來改善，從而能夠捕捉到更多的細胞動力學細節。

假設可以克服這些缺陷，基于GaN光學芯片的生物顯微傳感系統作為一種無標記監測與分析活細胞活動的工具具有相當大的潛力，它超越了傳統“光子芯片”和“顯微鏡”監測過程的界限。新的“chipscope”集成了更多功能，從定性和定量兩個方面高度豐富了數據輸出。特別是，它們的易加工和極低的制造成本（單價低于10美分）特性使它們具有良好的實用性和市場潛力，是生物傳感器發展中一個重要而令人興奮的進步。

作者：永侯，吉祥經，羅玉夢，馮旭，謝文艷，馬林杰，夏興宇，強偉，袁琳，葵黑里，褚志勤